Moleculaire diagnostiek

DNA diagnostiek van Retinitis Pigmentosa en andere netvliesaandoeningen

Inleiding

Retinitis Pigmentosa (RP) en andere vormen van retina degeneratie die zich manifesteren voor het 50e levensjaar zijn meestal erfelijke aandoeningen. Dit betekent dat de oorzaak van deze ziekten zich bevindt in het erfelijk materiaal, de genen (“het DNA”). Er worden steeds meer genen die betrokken zijn bij het ontstaan van RP en andere retina degeneraties gevonden, waardoor er steeds meer mogelijkheden voor DNA diagnostiek komen.

Praktisch nut

Het praktisch nut van DNA diagnostiek is: meer preciese diagnose (welke vorm van RP heb ik nu eigenlijk?; Wat is mijn prognose/toekomst ?), verbeterde erfelijkheids voorlichting (ben ik draag(st)er ?; Kunnen mijn kinderen de ziekte ook krijgen?). Daarnaast kan het kennen van het DNA defect en daarmee samenhangende oogziekte van belang zijn bij een aantal momenteel in ontwikkeling zijnde, toekomstige vormen van preventie en/of therapie.

Vormen van DNA diagnostiek

Formeel wordt DNA diagnostiek volgens de onderstaande criteria ingedeeld:

I. Postnatale diagnostiek
Bij postnatale diagnostiek wordt onderzoek verricht met behulp van het erfelijke materiaal van volwassenen, en in sommige gevallen, kinderen. Hierbij kunnen er verschillende vraagstellingen zijn:

A. Draagsterschapsdetectie.
Bij X-chromosomale ziekten kan het van belang zijn om te weten of een vrouw draagster is van een gendefect. In dat geval hebben haar kinderen 50% kans dit defect te erven. Een voorbeeld: stel, in een gezin vertonen twee broers RP. Twee zussen zijn gezond, en ook vader en moeder hebben geen oogklachten. Er bestaat een grote kans dat de ziekte in dit gezin autosomaal recessief of X-chromosomaal overerft. Bij X-chromosomale overerving zullen alle toekomstige dochters van de broers draagster zijn van het gendefect en hebben toekomstige zonen van de twee zussen indien zij een X-chromosomaal gendefect dragen, 50% kans op RP. Indien het autosomaal recessieve overerving betreft is de kans dat nakomelingen RP krijgen heel klein (kleiner dan 1%). In dit geval kan het aantonen van een X-chromosomaal gendefect dus zekerheid geven ten aanzien van het herhalingsrisico en kan er, indien gewenst, worden nagedacht over mogelijkheden van prenatale diagnostiek.

B. Bevestiging van klinische diagnose.
Bij erfelijke oogziekten die gedurende het leven steeds ernstiger worden (zoals RP) heeft een oogarts vaak al in een vroeg stadium een vermoeden om welke ziekte het gaat. Ook wordt vaak een beeld waargenomen dat gelijkenis heeft met een reeds bekend ziektebeeld. Om zekerheid te krijgen over de aard van de oogziekte en om een betere inschatting te maken van het ziektebeloop (b.v. mate van progressie) kan het van belang zijn om bij een dergelijke patiënt op grond van het oorzakelijke gendefect een moleculaire diagnose te stellen.

C. Bevestiging van overervingsvorm.
RP erft zowel autosomaal recessief, autosomaal dominant of X-chromosomaal over. In sommige gevallen, met name bij sporadische patiënten, kan het van belang zijn de overervingsvorm te bepalen waardoor er een accuratere inschatting gemaakt kan worden van het herhalingsrisico van RP voor familieleden of kinderen van de patiënt.

II. Prenatale diagnostiek
Bij prenatale diagnostiek wordt er onderzoek verricht m.b.v. van het erfelijk materiaal van de ongeboren vrucht. Hiervoor wordt celmateriaal van het ongeboren kind afgenomen m.b.v. een zogenaamde vlokkentest (in de 10e t/m de 14e zwangerschapsweek) of een vruchtwaterpunctie (in de 16e zwangerschapsweek). Voor DNA diagnostiek wordt DNA geïsoleerd uit het celmateriaal.

Ethische aspecten
Met name de ethische aspecten van voorlichting over erfelijke aandoeningen, alsmede van prenataal onderzoek en de consequenties daarvan, geven vaak aanleiding tot emotionele discussies. Hierop inspelend heeft het bestuur van Retina Nederland besloten de volgende standpunten op papier te stellen. Hierbij is gebruik gemaakt van de standpunten die de Vereniging Samenwerkende Ouders en Patienten organisaties (VSOP) in deze heeft geformuleerd en welke door Retina Nederland volledig worden onderschreven:

1. Erfelijkheidsonderzoek wordt verricht ten behoeve van individuele erfelijkheidsvoorlichting en beoogt mensen in staat te stellen een bewuste en weloverwogen keuze te maken inzake levensplan en gezinsvorming.
2. Erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting horen nooit ten dienste te staan van een op 'genetische verbetering' gericht gezondheidsbeleid, maar staan uitsluitend ten dienste van individuele betrokkenen bij aangeboren en erfelijke aandoeningen.

3. Het aanbieden of gebruik maken van faciliteiten voor erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting m.b.t. RP houdt nooit een waardeoordeel in over het bestaan en het leven van mensen met RP. Evenmin houdt een eventueel afbreken van de zwangerschap een dergelijk waardeoordeel in.
4. Er mag geen dwang of drang op mensen uitgeoefend worden om van voorlichtings- en onderzoeksfaciliteiten gebruik te maken. Deze faciliteiten dienen echter wel binnen bereik te zijn van een ieder die daar gebruik van wil maken.

5. Erfelijkheidsvoorlichting dient non-directief te zijn; de voorlichter dient zelfs de schijn van beïnvloeding van degenen die informatie vragen te vermijden.
6. Preconceptioneel onderzoek verdient waar mogelijk de voorkeur boven prenataal onderzoek.

7. Aan het verrichten van prenataal onderzoek mag nooit de voorwaarde verbonden zijn, dat de aanvragers bereid dienen te zijn de zwangerschap te doen afbreken wanneer een (aanleg voor) retina degeneratie wordt geconstateerd.
8. Voorafgaand aan het erfelijkheidsonderzoek dienen de betrokkenen uitdrukkelijk hun toestemming te verlenen, nadat zij volledig en begrijpelijk geïnformeerd zijn over tenminste:

o de te verwachten gang van zaken
o de aard van het onderzoek

o de aard van de mogelijke uitkomsten
o de wijze waarop die uitkomsten meegedeeld zullen worden

o hun recht volledig geïnformeerd te worden
o hun recht informatie of delen daarvan niet te willen vernemen

o de wijze waarop bij dit alles begeleiding kan worden geboden
o de wijze waarop de persoonlijke levenssfeer is gewaarborgd

9. Gegevens, die worden verkregen uit erfelijkheidsonderzoek, mogen zonder toestemming van de betrokkenen niet beschikbaar worden gesteld aan derden.

Praktische mogelijkheden

Moleculaire DNA diagnostiek is niet routinematig mogelijk voor alle erfelijke oogziekten. Bij ziektebeelden waarbij er sprake is van een zeer duidelijk herkenbaar oogbeeld, waarbij er maar één oorzakelijke gen bekend is, kan er vaak volledige DNA diagnostiek (moleculaire analyse) plaatsvinden. De uitslagtermijn van deze DNA diagnostiek is tegenwoordig 2-6 maanden. Voor vormen van RP en andere retina ziektebeelden met een minder herkenbaar oogbeeld, waarbij mogelijk meer dan één oorzakelijke gen bekend is, kan er vaak maar gedeeltelijke DNA diagnostiek (op een beperkt aantal genen, of alleen van reeds eerder bekende/gevonden veranderingen in genen) plaatsvinden.
Een nieuwe ontwikkelling anno 2011 is de zgn whole genome analyse, waarbij alle genen (zowel alle RP genen als alle andere) van een persoon op grootschalige wijze in 1 experiment gescreened kunnen worden. Deze techniek is echter nu nog duur, en vooralsnog beperkt beschikbaar. De komende jaren zal de prijs van deze technologie dramatisch dalen. Het is nog niet duidelijk hoe de verzekeraars en zorgverleners de komende jaren exact met deze nieuwe mogelijkheden zullen omgaan. Ook kleven er een aantal ethische bezwaren aan deze technologie: Omdat alle genen van een persoon gescreened worden kan er wel eens onbedoeld genetische informatie boven komen waar een aanvrager/patient helemaal niet op zit te wachten.
Vaak is ook het mogelijk, naast routine-matig DNA onderzoek, om bloed af te staan in het kader van wetenschappelijke onderzoeksprojecten waarbij niet-systematisch wordt gezocht naar het gendefect en er op korte termijn geen resultaat verwacht kan worden.

In alle Klinisch Genetische Centra van Nederland kan in principe advies worden ingewonnen t.a.v. de mogelijkheden van DNA diagnostiek. Er zijn momenteel twee centra in Nederland, waarbij de specifieke kennis en expertise over erfelijke oogziekten van de oogarts, klinisch geneticus en klinisch moleculair geneticus (DNA diagnostiek) nauw verbonden zijn: De afdeling Ophthalmogenetica van het Nederlands Instituut voor Neuroscience (NIN) bij het AMC Amsterdam, en het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen (afdeling Antropogenetica). Hieronder volgen de belangrijkste erfelijke retina ziekten en de huidige mogelijkheden van moleculaire diagnostiek in Nederland.

1. Routinematige DNA diagnostiek

• Centrale areolaire choroidale dystrofie (autosomaal dominant)

• Choroïderemie
• Cystoïde macula dystrofie (autosomaal dominant)

• Dominante opticus atrofie
• Juveniele X-gebonden retinoschisis

• Patroon dystrofie
• Pseudoxanthoma elasticum

• X-gebonden kegeldystrofie
• X-gebonden RP

• Ziekte van Best
• Ziekte van Norrie

• Ziekte van Stargardt

2. Beperkte routinematige DNA diagnostiek mogelijk (minder dan 75% van de oorzakelijke defecten kan worden opgespoord):

• Achromatopsie (totale kleurenblindheid)
• Amaurosis congenita van Leber (aangeboren blindheid)

• Autosomaal dominante RP
• Autosomaal recessieve RP

• Kegel-staaf dystrofie (autosomaal recessief)
• Usher syndroom

3. DNA diagnostiek vooralsnog in onderzoeksprojecten
(routinematige DNA diagnostiek pas mogelijk als gendefect is gevonden):

• Sporadische RP
• Macula dystrofie (niet gelijkend op ziekte van Stargardt en ziekte van Best)

4. Overige analyses in het buitenland
Overige analyses kunnen vaak, na overleg met een klinisch geneticus, wel in het buitenland plaatsvinden.

Verwijzing en vergoeding door ziektekostenverzekeraar
Om in aanmerking te komen voor DNA diagnostiek kan de patiënt via de huisarts of oogarts een verwijzing vragen voor een erfelijkheidsadvies van een klinisch geneticus het klinisch genetische centra van hun keuze. De klinisch geneticus zal in samenspraak met de patiënt bekijken of DNA diagnostiek zinvol en mogelijk is.
In principe worden de kosten van DNA diagnostiek in princiepe vergoed via de basisverzekering. Het is altijd een goed idee, om, voordat DNA diagnostiek wordt aangevraagd, vooraf contact op te nemen met uw ziektekostenverzekering omtrent vergoeding hiervan.

Nadere informatie
Nadere informatie kunt u vinden op de website van het Nederlands Instituut voor Neuroscience (voormalig Interuniversitair Oogheelkundig Instituut), afdeling Ophthalmogenetica OGM, DNA diagnostiek) http://www.nin.knaw.nl of van de afdeling Anthropogenetica van het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen http://www.humangenetics.nl/

Versie 1.0 (September 2003): Frans Cremers en Arthur Bergen
Versie 2.0 (Mei 2006)
Versie 3 0 (September 2011): prof. dr. Arthur Bergen.